Ung thu vu can luu y giua cac benh nhan co phan ung cham
CTLA4 cạnh tranh với CD28 để tương tác với CD80 và CD86 ( Fig. 1 ). Đầu sau khi kích hoạt tế bào T, biểu CTLA4 trên bề mặt tế bào được tăng lên như là kết quả của cả hai biểu hiện mRNA tăng và phát hành từ các kho chứa nội bào. CTLA4 có ung thư vú thể ràng buộc CD80 và CD86 tại ái lực cao hơn so với CD28. Điều này tác động trực thuộc Trung ương để hạn chế mức độ kích hoạt tế bào T bằng cách cạnh tranh với sự tham gia của CD28 và làm gián đoạn tín hiệu TCR.
Việc đầu tiên chống CTLA4 kháng thể đơn dòng người (mAb), ipilimumab, đã được phê duyệt vào năm 2011 bởi FDA cho sử dụng trong khối u ác tính di căn ( 12 ). Sau hoạt động trong giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng, sự thành công cho ipilimumab đã được báo cáo trong một giai đoạn lớn III thử nghiệm lâm sàng liên quan đến điều trị 676 bệnh nhân có khối u ác tính di căn, người đã trải qua trước điều trị (thất bại 13 ). Các bệnh nhân được 3 mg / kg ipilimumab có hoặc không có một vaccine có nguồn gốc từ protein melanosomal glycoprotein 100 (gp100), hoặc được điều trị với gp100 một mình như một điều khiển hoạt động. Median sống còn toàn bộ 10,0 tháng ở nhóm phối hợp (P <0,001), và 10,1 tháng với ipilimumab một mình (P = 0,003), so với 6,4 tháng ở nhóm đối chứng. Hơn nữa, tỷ lệ sống sót 1 và 2 năm tăng từ 25% và 14% trong dấu hiệu ung thư vú các điều khiển đến 46% và 24% với ipilimumab. Nó là cần lưu ý rằng một số bệnh nhân trưng bày phản ứng chậm, đôi khi với sự tiến triển của khối u trước khi suy thoái khối u. Mặc dù ipilimumab thường tin để hành động bằng cách thả phanh trên kháng u phản ứng tế bào T ( 14 ), chúng tôi cho rằng một cơ chế điều trị chủ yếu của hành động có thể cắt bỏ các tế bào T điều tiết (Treg) trong vi môi khối u (TME).
Những kết quả này đã phá vỡ mặt đất mới là chiến lược immunotherapeutic đầu tiên cho thấy cải thiện sự sống còn trong khối u ác tính di căn trong một giai đoạn III thử nghiệm. Một tiếp theo giai đoạn III nghiên cứu so sánh một liều cao hơn ipilimumab (10 mg / kg) cộng với dacarbazine để dacarbazine một mình ở 502 bệnh nhân có khối u ác tính di căn không được điều trị trước đó ( 15 ). Kết quả này phản ánh một giai đoạn III thử nghiệm đầu tiên, đạt lần còn tồn tại (11,2 so với 9,1 tháng) và tỷ lệ sống sót cao hơn trong 1 năm (47,3% so với 36,3%), 2 năm (28,5% so với 17,9%), và 3 năm (20,8% so với 12,2%). Với hiệu quả của CTLA4 phong tỏa thành lập, thử nghiệm lâm sàng hiện đang giải quyết cách để xây dựng trên những kết quả này. Như đã thảo luận dưới đây, liệu pháp kết hợp này sẽ có khả năng cải thiện hiệu quả của các phương pháp điều hòa miễn dịch và sẽ là một khái niệm lái xe của các nghiên cứu trong tương lai trong lĩnh vực này.
PD1
PD1 là một NCR quan trọng, trong đó giảm nhẹ viêm để duy trì khả năng chịu ngoại vi ( Fig. 1 ). Sau khi kích hoạt, tế bào T và tế bào B upregulate NCR PD1, mà trở thành phát hiện được từ bề mặt tế bào bằng cách 24 giờ ( 16, 17 ). PD1 sau đó hình microclusters costimulatory tiêu cực liên quan phosphatase SHP2 (Src tương đồng 2 miền có chứa tyrosine phosphatase 2) và TCRs, dẫn đến dephosphorylation của TCRs và ức chế chức năng của tế bào T ( 18 ). Một trong các phối tử PD1, PDL2, có thể được gây ra trên các tế bào đuôi gai (DC), bạch cầu đơn nhân và đại thực bào ( 19 ). Ngược lại, các PD1 ligand khác, PDL1, được rộng rãi và constitutively thể hiện trên các tế bào miễn dịch và khắp cơ thể ( Hình 1. ;. ref 19 ). Biểu PDL1 có thể được tăng lên bằng cách kích thích với loại I hoặc II interferon (IFN) trên các tế bào T, đại thực bào và các khối u ( 20, 21 ). PDL1 ngoại vi được cho là quan trọng trong việc làm giảm các tế bào T để ngăn chặn tự miễn hoặc người đứng ngoài thiệt hại trong các mô, nhưng nó cũng có liên can đến kiệt sức T-cell và trốn miễn dịch tế bào của khối u.
Nhiều nghiên cứu đã mô tả sự tương quan của PDL1 với sự xâm lấn, di căn, và tiên lượng xấu. Nó cũng xuất hiện thành lập mà PDL1 cao thường gắn liền với một kết quả nghèo ( 22, 23 ). Biểu PDL1 được upregulated bởi IFNγ, như là một bảo vệ chống lại thiệt hại tài sản thế chấp. Nó đã được đề xuất rằng sản xuất bởi các tế bào lympho IFNγ khối u xâm nhập (TIL) có thể gây biểu hiện PDL1, do đó ức chế hoạt động Til, hoặc dẫn đến anergy T-cell hoặc kiệt sức ( 24 ). Do đó, biểu hiện PDL1 có thể là một kết quả của TIL xâm nhập, hoặc thậm chí là một chỉ số của các khối u mà phản ứng chống ung thư hữu ích có thể được tạo ra.
Các thử nghiệm lâm sàng đầu nhắm mục tiêu con đường PD1 với anti-PD1 hoặc chống PDL1 đã gây ra nhiều sự phấn khích. Trong các thử nghiệm giai đoạn I, giá hấp dẫn của các phản ứng tiêu đã đạt được. Lưu ý đặc biệt là tôi thử nghiệm ba giai đoạn lớn, mà đánh giá anti-PD1 Bristol-Myers Squibb (BMS-936.558, nivolumab) và chống PDL1 (BMS-936.559), và Merck của anti-PD1 mAb (MK-3475, lambrolizumab). Trong các thử nghiệm đầu tiên, 296 bệnh nhân với u ác tính tiên tiến, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư tuyến tiền liệt thiến kháng, ung thư tế bào thận, hoặc ung thư đại trực tràng nhận anti-PD1 hơn nhiều liều leo thang. Phản ứng bền dài hạn đã đạt được trong 18% đến 28% trong NSCLC, u ác tính và ung thư tế bào thận ( 25 ). Thật thú vị, có bằng chứng về cải thiện hiệu quả ở những bệnh nhân có khối u thể hiện PDL1 (đáp ứng mục tiêu trong 0 17 PDL1 - khối u và 9 của 25 PDL1 + khối u). Một kết quả tương tự cũng được quan sát với các bệnh nhân được điều trị đồng thời với ipilimumab và nivolumab ( 26 ). Nếu tương quan này đúng, nó vẫn còn để được nhìn thấy cho dù biểu hiện PDL1 là một dấu hiệu chung của các khối u với sự tương tác miễn dịch nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch bằng bất kỳ triệu chứng ung thư vú NCR, hoặc cho dù đây là một yêu cầu cụ thể cho PD1 phong tỏa. Liều leo thang đồng thời thử nghiệm giai đoạn I cho phong tỏa của PDL1 (BMS-936.559) gây ra suy thoái khối u bền ở mức 6% đến 17% trong NSCLC, u ác tính và ung thư tế bào thận ( 27 ). Một thử nghiệm lâm sàng gần đây đã thử nghiệm một công thức chống PD1 (lambrolizumab) ở 135 bệnh nhân có khối u ác tính cao cấp tại 10 mg / kg đạt được một tỷ lệ đáp ứng trên 50% ( 28 ).
B7-H3 là một thành viên khác trong gia đình B7 đã được liên quan đến như một điều của khối u immunosurveillance ( Fig. 1 ). Biểu hiện của B7-H3 mRNA là rộng, phát hiện trong hầu hết các mô của cơ thể và một số dòng tế bào ung thư ( 29 ), nhưng biểu hiện protein được phát hiện ở mức tương đối thấp. Bạch cầu máu ngoại vi không thể hiện B7-H3, nhưng nó có thể được gây ra trên bạch cầu đơn nhân, tế bào DC, và T bằng cách kích thích ( 30 ). Giống như PD1, các hoạt động của B7-H3 đã phải đối mặt với nhiều tranh cãi. Cả hai ở chuột và người, có những báo cáo cho thấy B7-H3 hoạt động như hoặc là một phân tử costimulatory ( 29 , 31 ) hoặc một NCR ( 30 , 32 , 33 ). Góp phần vào sự tiến thoái lưỡng nan là không có khả năng credibly xác định các thụ thể B7-H3, một tính năng có vấn đề với một số thành viên của gia đình NCR. Tuy nhiên, có những dữ liệu cho thấy rằng thụ cho B7-H3 được thể hiện trên các tế bào T kích hoạt và tế bào NK ( 29 ). Một thụ thể gọi là kích hoạt thụ thể hiện trên các tế bào dòng tủy (TREM) -like bảng điểm 2 (TLT-2) đã được đề xuất ( 34 ), các kháng thể chống lại hoặc TLT-2 hoặc B7-H3 ức chế tiếp xúc quá mẫn. Tuy nhiên, một nghiên cứu tiếp theo đã không tìm thấy bằng chứng điều trị ung thư vú về sự tương tác này ( 33 ). Cơ sở cho những phát hiện khác nhau là không rõ ràng; có thể là đồng dạng khác nhau của B7-H3 có thể tương tác với nhiều hơn một receptor.
Việc đầu tiên chống CTLA4 kháng thể đơn dòng người (mAb), ipilimumab, đã được phê duyệt vào năm 2011 bởi FDA cho sử dụng trong khối u ác tính di căn ( 12 ). Sau hoạt động trong giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng, sự thành công cho ipilimumab đã được báo cáo trong một giai đoạn lớn III thử nghiệm lâm sàng liên quan đến điều trị 676 bệnh nhân có khối u ác tính di căn, người đã trải qua trước điều trị (thất bại 13 ). Các bệnh nhân được 3 mg / kg ipilimumab có hoặc không có một vaccine có nguồn gốc từ protein melanosomal glycoprotein 100 (gp100), hoặc được điều trị với gp100 một mình như một điều khiển hoạt động. Median sống còn toàn bộ 10,0 tháng ở nhóm phối hợp (P <0,001), và 10,1 tháng với ipilimumab một mình (P = 0,003), so với 6,4 tháng ở nhóm đối chứng. Hơn nữa, tỷ lệ sống sót 1 và 2 năm tăng từ 25% và 14% trong dấu hiệu ung thư vú các điều khiển đến 46% và 24% với ipilimumab. Nó là cần lưu ý rằng một số bệnh nhân trưng bày phản ứng chậm, đôi khi với sự tiến triển của khối u trước khi suy thoái khối u. Mặc dù ipilimumab thường tin để hành động bằng cách thả phanh trên kháng u phản ứng tế bào T ( 14 ), chúng tôi cho rằng một cơ chế điều trị chủ yếu của hành động có thể cắt bỏ các tế bào T điều tiết (Treg) trong vi môi khối u (TME).
Những kết quả này đã phá vỡ mặt đất mới là chiến lược immunotherapeutic đầu tiên cho thấy cải thiện sự sống còn trong khối u ác tính di căn trong một giai đoạn III thử nghiệm. Một tiếp theo giai đoạn III nghiên cứu so sánh một liều cao hơn ipilimumab (10 mg / kg) cộng với dacarbazine để dacarbazine một mình ở 502 bệnh nhân có khối u ác tính di căn không được điều trị trước đó ( 15 ). Kết quả này phản ánh một giai đoạn III thử nghiệm đầu tiên, đạt lần còn tồn tại (11,2 so với 9,1 tháng) và tỷ lệ sống sót cao hơn trong 1 năm (47,3% so với 36,3%), 2 năm (28,5% so với 17,9%), và 3 năm (20,8% so với 12,2%). Với hiệu quả của CTLA4 phong tỏa thành lập, thử nghiệm lâm sàng hiện đang giải quyết cách để xây dựng trên những kết quả này. Như đã thảo luận dưới đây, liệu pháp kết hợp này sẽ có khả năng cải thiện hiệu quả của các phương pháp điều hòa miễn dịch và sẽ là một khái niệm lái xe của các nghiên cứu trong tương lai trong lĩnh vực này.
PD1
PD1 là một NCR quan trọng, trong đó giảm nhẹ viêm để duy trì khả năng chịu ngoại vi ( Fig. 1 ). Sau khi kích hoạt, tế bào T và tế bào B upregulate NCR PD1, mà trở thành phát hiện được từ bề mặt tế bào bằng cách 24 giờ ( 16, 17 ). PD1 sau đó hình microclusters costimulatory tiêu cực liên quan phosphatase SHP2 (Src tương đồng 2 miền có chứa tyrosine phosphatase 2) và TCRs, dẫn đến dephosphorylation của TCRs và ức chế chức năng của tế bào T ( 18 ). Một trong các phối tử PD1, PDL2, có thể được gây ra trên các tế bào đuôi gai (DC), bạch cầu đơn nhân và đại thực bào ( 19 ). Ngược lại, các PD1 ligand khác, PDL1, được rộng rãi và constitutively thể hiện trên các tế bào miễn dịch và khắp cơ thể ( Hình 1. ;. ref 19 ). Biểu PDL1 có thể được tăng lên bằng cách kích thích với loại I hoặc II interferon (IFN) trên các tế bào T, đại thực bào và các khối u ( 20, 21 ). PDL1 ngoại vi được cho là quan trọng trong việc làm giảm các tế bào T để ngăn chặn tự miễn hoặc người đứng ngoài thiệt hại trong các mô, nhưng nó cũng có liên can đến kiệt sức T-cell và trốn miễn dịch tế bào của khối u.
Nhiều nghiên cứu đã mô tả sự tương quan của PDL1 với sự xâm lấn, di căn, và tiên lượng xấu. Nó cũng xuất hiện thành lập mà PDL1 cao thường gắn liền với một kết quả nghèo ( 22, 23 ). Biểu PDL1 được upregulated bởi IFNγ, như là một bảo vệ chống lại thiệt hại tài sản thế chấp. Nó đã được đề xuất rằng sản xuất bởi các tế bào lympho IFNγ khối u xâm nhập (TIL) có thể gây biểu hiện PDL1, do đó ức chế hoạt động Til, hoặc dẫn đến anergy T-cell hoặc kiệt sức ( 24 ). Do đó, biểu hiện PDL1 có thể là một kết quả của TIL xâm nhập, hoặc thậm chí là một chỉ số của các khối u mà phản ứng chống ung thư hữu ích có thể được tạo ra.
Các thử nghiệm lâm sàng đầu nhắm mục tiêu con đường PD1 với anti-PD1 hoặc chống PDL1 đã gây ra nhiều sự phấn khích. Trong các thử nghiệm giai đoạn I, giá hấp dẫn của các phản ứng tiêu đã đạt được. Lưu ý đặc biệt là tôi thử nghiệm ba giai đoạn lớn, mà đánh giá anti-PD1 Bristol-Myers Squibb (BMS-936.558, nivolumab) và chống PDL1 (BMS-936.559), và Merck của anti-PD1 mAb (MK-3475, lambrolizumab). Trong các thử nghiệm đầu tiên, 296 bệnh nhân với u ác tính tiên tiến, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư tuyến tiền liệt thiến kháng, ung thư tế bào thận, hoặc ung thư đại trực tràng nhận anti-PD1 hơn nhiều liều leo thang. Phản ứng bền dài hạn đã đạt được trong 18% đến 28% trong NSCLC, u ác tính và ung thư tế bào thận ( 25 ). Thật thú vị, có bằng chứng về cải thiện hiệu quả ở những bệnh nhân có khối u thể hiện PDL1 (đáp ứng mục tiêu trong 0 17 PDL1 - khối u và 9 của 25 PDL1 + khối u). Một kết quả tương tự cũng được quan sát với các bệnh nhân được điều trị đồng thời với ipilimumab và nivolumab ( 26 ). Nếu tương quan này đúng, nó vẫn còn để được nhìn thấy cho dù biểu hiện PDL1 là một dấu hiệu chung của các khối u với sự tương tác miễn dịch nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch bằng bất kỳ triệu chứng ung thư vú NCR, hoặc cho dù đây là một yêu cầu cụ thể cho PD1 phong tỏa. Liều leo thang đồng thời thử nghiệm giai đoạn I cho phong tỏa của PDL1 (BMS-936.559) gây ra suy thoái khối u bền ở mức 6% đến 17% trong NSCLC, u ác tính và ung thư tế bào thận ( 27 ). Một thử nghiệm lâm sàng gần đây đã thử nghiệm một công thức chống PD1 (lambrolizumab) ở 135 bệnh nhân có khối u ác tính cao cấp tại 10 mg / kg đạt được một tỷ lệ đáp ứng trên 50% ( 28 ).
B7-H3 là một thành viên khác trong gia đình B7 đã được liên quan đến như một điều của khối u immunosurveillance ( Fig. 1 ). Biểu hiện của B7-H3 mRNA là rộng, phát hiện trong hầu hết các mô của cơ thể và một số dòng tế bào ung thư ( 29 ), nhưng biểu hiện protein được phát hiện ở mức tương đối thấp. Bạch cầu máu ngoại vi không thể hiện B7-H3, nhưng nó có thể được gây ra trên bạch cầu đơn nhân, tế bào DC, và T bằng cách kích thích ( 30 ). Giống như PD1, các hoạt động của B7-H3 đã phải đối mặt với nhiều tranh cãi. Cả hai ở chuột và người, có những báo cáo cho thấy B7-H3 hoạt động như hoặc là một phân tử costimulatory ( 29 , 31 ) hoặc một NCR ( 30 , 32 , 33 ). Góp phần vào sự tiến thoái lưỡng nan là không có khả năng credibly xác định các thụ thể B7-H3, một tính năng có vấn đề với một số thành viên của gia đình NCR. Tuy nhiên, có những dữ liệu cho thấy rằng thụ cho B7-H3 được thể hiện trên các tế bào T kích hoạt và tế bào NK ( 29 ). Một thụ thể gọi là kích hoạt thụ thể hiện trên các tế bào dòng tủy (TREM) -like bảng điểm 2 (TLT-2) đã được đề xuất ( 34 ), các kháng thể chống lại hoặc TLT-2 hoặc B7-H3 ức chế tiếp xúc quá mẫn. Tuy nhiên, một nghiên cứu tiếp theo đã không tìm thấy bằng chứng điều trị ung thư vú về sự tương tác này ( 33 ). Cơ sở cho những phát hiện khác nhau là không rõ ràng; có thể là đồng dạng khác nhau của B7-H3 có thể tương tác với nhiều hơn một receptor.
Advertise on APSense
This advertising space is available.
Post Your Ad Here
Post Your Ad Here
Comments